Zespół von Recklinghausena to choroba genetyczna, która objawia się zmianami skórnymi, kostnymi, guzami i nowotworami. Właściwie nie jest ona uleczalna. Co jest odpowiedzialne za nerwiakowłókniakowatość typu 1, jak rozpoznać tę chorobę i jaki jest jej przebieg?
- Czym jest nerwiakowłókniakowatość?
- Objawy choroby von Recklinghausena
- Diagnostyka nerwiakowłókniakowatości typu 1
- Leczenie choroby von Recklinghausena
Czym jest nerwiakowłókniakowatość?
Pierwsze wzmianki o chorobie pojawiły się pod koniec XIX wieku. Za jej szczegółowy opis odpowiedzialny był chirurg Robert William Smith, który jako jeden z pierwszych udokumentował przypadki charakterystycznych zmian skórnych i guzków u pacjentów. Natomiast do medycyny jako odrębną jednostkę chorobową wprowadził ją niemiecki patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen, który w 1882 roku opublikował pracę systematyzującą wiedzę na temat tego schorzenia.
Choroba von Recklinghausena określana jest również nerwiakowłókniakowatością lub neurofibromatozą typu 1 (w skrócie NF1). Ma ona podłoże genetyczne — za jej rozwój odpowiada mutacja w genie NF1 zlokalizowanym na chromosomie 17, który koduje białko neurofibrominy. To białko pełni rolę supresorową w stosunku do nowotworów, więc jego niedobór lub nieprawidłowa struktura prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek.
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 zaliczana jest do fakomatoz, czyli zaburzeń rozwojowych pochodzenia ektodermalnego, które objawiają się charakterystycznymi zmianami w obrębie skóry, układu naczyniowego oraz nerwowego. Typowe jest też występowanie nowotworów, zarówno łagodnych jak i złośliwych. Fakomatozą określa się również stwardnienie guzowate, hipomelanozę Ito, zespół von Hippla-Lindaua czy zespół Struge’a-Webera — wszystkie te jednostki łączy wspólne pochodzenie z zaburzeń migracji komórek nerwowych w okresie embrionalnym.
Częstość występowania NF1 szacuje się na około 1 przypadek na 3000–4000 żywych urodzeń, co czyni ją jedną z częstszych chorób jednogenowych u ludzi. Dziedziczenie przebiega w sposób autosomalny dominujący, co oznacza że wystarczy jedna zmutowana kopia genu od jednego z rodziców aby choroba się ujawniła. W około połowie przypadków mamy do czynienia z mutacjami de novo, czyli powstałymi spontanicznie w komórkach rozrodczych rodziców, bez wcześniejszego obciążenia rodzinnego.
Objawy choroby von Recklinghausena
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 objawia się na różne sposoby, a spektrum zmian jest bardzo szerokie — od subtelnych przebarwień skórnych po poważne powikłania neurologiczne i onkologiczne. W jej diagnostyce wyróżnia się objawy duże, małe, wtórne oraz powikłania, które mogą pojawiać się w różnych konfiguracjach i nasileniu u poszczególnych pacjentów.
Objawy duże
Wśród objawów dużych wymienić można przede wszystkim plamy cafe au lait (plamy koloru kawy z mlekiem), które rozmieszczone są na całym ciele, najczęściej już od urodzenia lub w pierwszych miesiącach życia. Ich liczba i wielkość wzrasta z wiekiem — diagnostycznie znaczące jest co najmniej sześć plam o średnicy większej niż 5 mm u dzieci lub większej niż 15 mm u dorosłych. Plamy te są płaskie, mają wyraźne granice i jasnobrązowe zabarwienie.
Kolejnym charakterystycznym objawem są guzki podskórne — nerwiakowłókniaki, które mogą być pojedyncze lub mnogie, miękkie w dotyku, bezbolesne, o różnej wielkości od kilku milimetrów do kilku centymetrów. Ich liczba zazwyczaj wzrasta w okresie dojrzewania i w trakcie ciąży.
Guzki Lischa to drobne, barwnikowe zmiany na tęczówce oka, widoczne jedynie przy badaniu w lampie szczelinowej. Występują u ponad 90% dorosłych pacjentów z NF1 i stanowią bardzo swoiste kryterium diagnostyczne — ich obecność praktycznie potwierdza rozpoznanie.
Charakterystyczne są również przebarwienia skórne w okolicach pachowych i pachwinowych (tak zwane piegi w miejscach nietypowych), które wyglądają jak drobne, brązowe plamki zgrupowane w fałdach skóry. Pojawiają się zwykle w wieku przedszkolnym i szkolnym.
Objawy małe
Objawy małe to przede wszystkim makrocefalia (zwiększony obwód głowy w stosunku do norm dla wieku i płci) oraz niedobór wzrostu. Makrocefalia wynika z powiększenia objętości mózgu i przestrzeni płynowych, ale rzadko wiąże się z wodogłowiem wymagającym leczenia neurochirurgicznego. Niedobór wzrostu dotyczy około 30–40% pacjentów i może być związany z zaburzeniami hormonalnymi lub dysfunkcją osi podwzgórze-przysadka.
Objawy wtórne
Objawy wtórne nerwiakowłókniakowatości typu 1 obejmują nerwiakowłókniaki splotowate w tkance podskórnej i w narządach wewnętrznych — są to bardziej rozległe, naciekające struktury, które mogą powodować ucisk na otaczające tkanki i narządy, prowadząc do bólu, dysfunkcji czy zniekształceń.
U około 30–50% dzieci z NF1 stwierdza się niepełnosprawność intelektualną w stopniu lekkim lub umiarkowanym, najczęściej związaną z trudnościami w uczeniu się, problemami z koncentracją uwagi i zaburzeniami funkcji wykonawczych. Nadpobudliwość i zespół ADHD występują znacznie częściej niż w populacji ogólnej.
Padaczka rozwija się u około 5–10% pacjentów, częściej gdy współistnieją zmiany strukturalne w mózgu. Guzy ośrodkowego układu nerwowego to przede wszystkim glejaki nerwu wzrokowego (nerwiaki wzrokowe), glejaki pnia mózgu oraz gwiaździaki — mogą prowadzić do utraty wzroku, zaburzeń hormonalnych czy objawów neurologicznych w zależności od lokalizacji.
Pacjenci z NF1 mają również zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w tym złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych (MPNST), przewlekłej białaczki szpikowej, mięsaków tkanek miękkich czy raków piersi. Ryzyko rozwoju MPNST w ciągu życia szacuje się na około 8–13%, co stanowi istotne zagrożenie onkologiczne.
Powikłania ortopedyczne i naczyniowe
Charakterystyczne dla tej choroby są również powikłania ortopedyczne wynikające z dysplazji i deformacji kostnych. Najczęstszym problemem jest skolioza, która może mieć charakter idiopatyczny lub dystroficzny (związany z wadami rozwojowymi kręgów). Skolioza dystroficzna postępuje szybciej i często wymaga leczenia operacyjnego.
Inne zmiany kostne to dysplazja skrzydła kości klinowej, pseudostawy (najczęściej w obrębie kości piszczelowej), co prowadzi do patologicznych złamań i nieprawidłowego gojenia. Złamania patologiczne mogą występować samoistnie lub po niewielkich urazach z powodu osłabienia struktury kostnej.
Zwężenia naczyń nerkowych należą do rzadszych, ale poważnych powikłań NF1 — mogą prowadzić do nadciśnienia tętniczego wtórnego, które u młodych pacjentów wymaga diagnostyki obrazowej i niekiedy leczenia interwencyjnego lub chirurgicznego.
Diagnostyka nerwiakowłókniakowatości typu 1
Przy rozpoznaniu choroby von Recklinghausena stosuje się kryteria kliniczne opracowane przez amerykański Narodowy Instytut Zdrowia (National Institutes of Health — NIH), zaktualizowane ostatnio w 2021 roku. Rozpoznanie NF1 ustala się gdy pacjent spełnia co najmniej dwie z poniższych przesłanek:
- Sześć lub więcej plam cafe au lait o średnicy większej niż 5 mm u dzieci przed okresem dojrzewania lub większej niż 15 mm u osób po okresie dojrzewania
- Dwa lub więcej nerwiakowłókniaki dowolnego typu lub jeden nerwiakowłókniak splotowaty
- Piegi w okolicy pachowej lub pachwinowej
- Glejak nerwu wzrokowego (guz wzrokowy)
- Dwa lub więcej guzków Lischa (zmiany barwnikowe tęczówki widoczne w lampie szczelinowej)
- Charakterystyczne zmiany kostne takie jak dysplazja kości klinowej, stоnienie lub ścieńczenie kory kości długich z pseudostawem lub bez
- Krewny pierwszego stopnia (rodzic, rodzeństwo, dziecko) z rozpoznaną NF1 według powyższych kryteriów
W przypadkach wątpliwych lub gdy objawy kliniczne nie są wystarczająco charakterystyczne, można wykonać badanie genetyczne — sekwencjonowanie genu NF1 pozwala na wykrycie mutacji u około 95% pacjentów spełniających kryteria kliniczne. Badanie molekularne jest szczególnie przydatne w diagnostyce prenatalnej, gdy w rodzinie występowała już choroba, oraz u małych dzieci z pojedynczymi objawami, u których pełen obraz kliniczny jeszcze się nie rozwinął.
Diagnostyka obrazowa obejmuje rezonans magnetyczny mózgu i rdzenia kręgowego, który pozwala na wykrycie glejaków nerwu wzrokowego, zmian w istocie białej mózgu (UBO — unidentified bright objects), guzów pnia mózgu oraz wodogłowia. Zaleca się wykonanie badania MRI w momencie rozpoznania oraz kontrolne w razie pojawienia się objawów neurologicznych.
U pacjentów z objawami ortopedycznymi wykonuje się zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa i kości długich w celu oceny skoliozy, dysplazji i zmian pseudostawowych. Badanie okulistyczne z lampą szczelinową służy do identyfikacji guzków Lischa oraz oceny dna oka w kierunku glejaków nerwu wzrokowego.
Leczenie choroby von Recklinghausena
Do tej pory nie istnieje przyczynowe leczenie choroby von Recklinghausena — pozostaje ona nieuleczalna, ponieważ mutacja genetyczna obecna jest we wszystkich komórkach organizmu od momentu poczęcia. Lekarze koncentrują się więc na leczeniu objawowym i zapobieganiu powikłaniom, które powinno być dopasowane indywidualnie do pacjenta ze względu na duże zróżnicowanie objawów i ich nasilenia.
Leczenie farmakologiczne
W ostatnich latach pojawiły się inhibitory MEK (selumetynib, trametynib), które są pierwszymi lekami celowanymi zaaprobowanymi do leczenia nerwiakowłókniakowych splotowatych u dzieci. Działają one na szlak sygnałowy RAS-MAPK, który jest nadmiernie aktywny przy niedoborze neurofibrominy. Badania kliniczne wykazały że selumetynib może zmniejszać objętość guzów nawet o 20–40% i łagodzić objawy związane z uciskiem nerwów.
Próbuje się również ograniczać szybkość przyrostu guzów za pomocą innych leków modulujących szlaki sygnałowe, jednak większość z nich jest wciąż w fazie badań klinicznych. W przypadku nadpobudliwości i zaburzeń koncentracji stosuje się leki uspokajające (głównie metylfenidat i inne leki z grupy psychostymulantów) oraz terapię behawioralną.
Gdy występuje padaczka, niezbędne jest włączenie leków przeciwpadaczkowych — wybór preparatu zależy od typu napadów i wieku pacjenta. Najczęściej stosuje się kwas walproinowy, lewetiracetam lub lamotryginę.
Leczenie onkologiczne
Leczenie obejmuje również chemioterapię lub radioterapię w przypadku glejaków mózgu, szczególnie gdy guzy powodują objawy neurologiczne, utratę wzroku lub rosną pomimo obserwacji. Chemioterapia oparta na winblastynie i karboplatynie jest standardem u dzieci z glejakami nerwu wzrokowego. Radioterapia stosowana jest ostrożnie ze względu na ryzyko wtórnych nowotworów w napromieniowanym polu.
Złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych (MPNST) wymagają leczenia chirurgicznego z szerokim marginesem, często wspomaganego chemioterapią i radioterapią, jednak rokowanie w tych przypadkach pozostaje ostrożne — pięcioletnie przeżycie wynosi około 30–50%.
Leczenie chirurgiczne
Leczenie chirurgiczne dotyczy przede wszystkim usuwania nerwiakowłókniakowych które powodują ból, dysfunkcję narządów, ucisk struktur nerwowych lub stanowią problem kosmetyczny. Wycięcie guzów musi być wykonane z zachowaniem tkanek nerwowych i naczyniowych — w przypadku guzów splotowatych całkowite usunięcie często nie jest możliwe bez ryzyka trwałego uszkodzenia nerwów.
Skolioza dystroficzная wymaga wczesnej interwencji ortopedycznej — w zależności od stopnia krzywizny stosuje się gorset ortopedyczny lub leczenie operacyjne (zespolenie kręgosłupa). Pseudostawy i złamania patologiczne również wymagają leczenia chirurgicznego, często z przeszczepem kostnym i stabilizacją metalową.
Opieka wielospecjalistyczna i monitorowanie
Pacjenci z NF1 wymagają regularnej opieki wielospecjalistycznej obejmującej kontrole neurologiczne, okulistyczne, ortopedyczne, kardiologiczne oraz psychologiczne. Zaleca się coroczne badania przesiewowe w kierunku nadciśnienia, ocenę rozwoju psychoruchowego u dzieci oraz monitorowanie wzrostu i dojrzewania.
Edukacja pacjentów i ich rodzin na temat charakteru choroby, możliwych powikłań oraz konieczności regularnych kontroli jest kluczowa dla wczesnego wykrywania i leczenia powikłań. Wsparcie psychologiczne pomaga w radzeniu sobie z przewlekłą chorobą, problemami kosmetycznymi związanymi z guzami skórnymi oraz trudnościami w nauce i funkcjonowaniu społecznym.